“瞄準,，射擊,！”隨著一聲令下,，目標被精準摧毀,。

想象一下,，假如你的目標是農(nóng)業(yè)害蟲，要怎么做才能“殺死”害蟲,？

傳統(tǒng)的殺蟲劑固然有效,，但會帶來一系列副作用，如環(huán)境污染,、殺死青蛙等有益生物,，此外，長時間使用單一農(nóng)藥,，還有可能致使害蟲產(chǎn)生抗藥性,，造成農(nóng)藥“失效”。

能否找到一種綠色,、無污染,，還能做到“精準打擊”的方法？

為此,，楊青教授團隊已經(jīng)努力了數(shù)十年,。

此前，該團隊首次解析了重要綠色農(nóng)藥分子靶標——幾丁質(zhì)合成酶的三維結(jié)構(gòu)和工作機制,，并創(chuàng)制了首例靶向幾丁質(zhì)脫乙?；傅纳镛r(nóng)藥。

這一次,，他們又有新發(fā)現(xiàn),。

北京時間2024年12月24日24時，國際頂級期刊《細胞（Cell）》在線發(fā)表了中國農(nóng)業(yè)科學院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所（嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學與技術(shù)廣東省實驗室深圳分中心）楊青教授團隊的最新研究成果,，研究揭示了ABCH轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運脂質(zhì)和外排農(nóng)藥的分子機制,，并獲得了能夠抑制轉(zhuǎn)運功能的小分子抑制劑。簡單來說,，研究解析了害蟲的“外部防御”和“解毒”機制,，并找到了能直接用于合成綠色農(nóng)藥的有效成分。

該研究為理解昆蟲抗藥性機制提供了新視角，也為設(shè)計并研發(fā)安全,、低抗性的綠色農(nóng)藥奠定了重要基礎(chǔ),。

論文上線截圖

原文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.11.033

與害蟲的斗爭

人類與害蟲的斗爭是一場曠日持久、沒有硝煙的“戰(zhàn)爭”,。

在漫長的農(nóng)業(yè)發(fā)展進程中,，農(nóng)作物病蟲害始終是懸在頭頂?shù)倪_摩克利斯之劍，對糧食安全構(gòu)成嚴重威脅,。據(jù)聯(lián)合國糧農(nóng)組織估算,，全世界每年因農(nóng)作物病蟲害造成的產(chǎn)量損失高達40%，經(jīng)濟損失超過2200億美元,。

“蟲口奪糧”成為擺在人們面前的一道難題,。

此前，人們嘗試過噴灑農(nóng)藥,、氣味引誘,、引入天敵等多種防治手段，但由于抗藥性的增加和成本過高等因素,，導(dǎo)致防治效果并不理想,。人們逐漸意識到，相比“萬能”農(nóng)藥,，我們更需要一種對害蟲更“專一”的農(nóng)藥,，于是，靶向農(nóng)藥應(yīng)運而生,，所謂靶向,，就是以害蟲為靶，針對害蟲獨特的結(jié)構(gòu)特征而量身打造的一種農(nóng)藥,，因其專一性強,、安全高效、無污染,，又被稱為綠色農(nóng)藥,。

而創(chuàng)制靶向農(nóng)藥的關(guān)鍵，在于找到合適的農(nóng)藥分子靶標,。農(nóng)藥分子靶標是指農(nóng)藥在分子水平上作用的特定生物分子或蛋白質(zhì),，它們能夠直接影響害蟲的生命活動。

在這項研究中,，楊青團隊發(fā)現(xiàn)了一類特殊的蛋白質(zhì)——ABCH轉(zhuǎn)運蛋白,，研究發(fā)現(xiàn)，這類蛋白負責將脂質(zhì)運輸?shù)嚼ハx表皮,，參與昆蟲表皮脂質(zhì)屏障的構(gòu)建,，并與抗藥性直接相關(guān),，ABCH只存在于昆蟲和其他節(jié)肢動物中，不存在于人類和哺乳動物中,，因此是一個理想的農(nóng)藥分子靶標,。

楊青團隊解析了ABCH轉(zhuǎn)運蛋白的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，首次揭示了ABCH轉(zhuǎn)運蛋白運輸脂質(zhì)和農(nóng)藥的完整過程,，這是昆蟲學和農(nóng)藥靶標學領(lǐng)域的重大突破,，為開發(fā)綠色農(nóng)藥奠定了重要基礎(chǔ)。

圖1 | ABCH運輸脂質(zhì)和農(nóng)藥分子的機制

破解害蟲的“脂質(zhì)轉(zhuǎn)運”機制

表皮是昆蟲自我保護的第一道屏障,。昆蟲表皮中不溶于水的脂質(zhì)成分,，可以防止昆蟲體內(nèi)水分的蒸發(fā)并防止病原體入侵、減少外源物質(zhì)和毒素的滲透,，從而保證了昆蟲對各類嚴苛自然環(huán)境的強大適應(yīng)能力,。

ABCH轉(zhuǎn)運蛋白是昆蟲將體內(nèi)的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運到表皮的工具。沒有ABCH,，昆蟲就會死亡,。 ABCH轉(zhuǎn)運蛋白為什么能轉(zhuǎn)運脂質(zhì),，它的機制是什么,？

楊青團隊發(fā)現(xiàn)，ABCH轉(zhuǎn)運蛋白優(yōu)先轉(zhuǎn)運昆蟲表皮中的重要脂質(zhì)成分----神經(jīng)酰胺,。神經(jīng)酰胺具有保濕和抗菌的功效,。ABCH招募細胞膜中的神經(jīng)酰胺，讓它結(jié)合在一個狹窄,、細長的“拱形”通道中,，在ATP水解提供的驅(qū)動力下，形成一種“擠壓泵”將神經(jīng)酰胺分子轉(zhuǎn)運到細胞外,。

圖2 | 神經(jīng)酰胺是哺乳動物細胞和昆蟲表皮的重要組分

解析昆蟲獨特的“解毒”機制

殺蟲劑抗性問題帶來農(nóng)藥的過量使用以及殘留等問題,，嚴重制約了農(nóng)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。尋找人畜安全的綠色殺蟲靶標,，闡明昆蟲耐藥性機制,，對于抗性問題具有重要意義。楊青團隊發(fā)現(xiàn),，ABCH除了具有轉(zhuǎn)運脂質(zhì)方面的生理功能外,，還具有外排殺蟲劑的功能，因而與害蟲的耐藥性產(chǎn)生相關(guān),。楊青團隊發(fā)現(xiàn),，ABCH每次招募兩個殺蟲劑“苯氧威”分子進入“拱形”轉(zhuǎn)運通道，在ATP存在下,，將具有細胞毒性的“苯氧威”分子排出細胞外,。

該項研究為理解ABC轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的殺蟲劑抗性機制提供了重要理論支撐，將有力推動抗藥性問題的解決和害蟲綠色防控新產(chǎn)品研發(fā)進程，為實現(xiàn)安全,、綠色,、可持續(xù)的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)模式提供強有力的支撐。

圖3 | ABCH參與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運和殺蟲劑解毒

篩選獲得ABCH小分子抑制劑

作為這項研究挑戰(zhàn)的一部分,，楊青團隊篩選獲得了能抑制ABCH的轉(zhuǎn)運功能的小分子LMNG,。這個“X”型的分子完美地將轉(zhuǎn)運蛋白“卡”在底物結(jié)合構(gòu)象中，不能結(jié)合ATP完成農(nóng)藥分子的外排功能,，因而為解決抗藥性問題提供了全新的思路,。

在過去幾十年中，關(guān)于人和微生物ABC轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑的篩選以及抑制機理的研究,，已取得突破性進展,。然而，人們發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)抑制劑的工作機制是阻斷跨膜轉(zhuǎn)運通道或阻斷ATP的水解,。楊青團隊發(fā)現(xiàn)LMNG可以通過“雙重鎖”機制同時阻斷ABCH的轉(zhuǎn)運通道與ATP水解,。這一新的抑制機理的發(fā)掘為基于LMNG骨架設(shè)計靶向ABCH的高效殺蟲劑提供了強有力的支撐。

植物病蟲害綜合治理全國重點實驗室,，中國農(nóng)業(yè)科學院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所為該論文的第一單位,。中國農(nóng)業(yè)科學院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所（嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學與技術(shù)廣東省實驗室深圳分中心）、中國農(nóng)業(yè)科學院植物保護研究所楊青教授為論文的通訊作者,，大連理工大學博士研究生陳金利,、中國農(nóng)業(yè)科學院植物保護研究所段燕偉博士為該論文的共同第一作者。

該研究得到了中華人民共和國科學技術(shù)部,、國家自然科學基金委員會,、深圳市及大鵬新區(qū)的資助。項目資助的第一標注為國家重點研發(fā)計劃,。