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基因組所單堿基基因編輯技術(shù)優(yōu)化成果發(fā)表于《Nature》雜志

2019-06-11 08:23:00來(lái)源:

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  2019年6月11日凌晨,,基因組所左二偉研究員作為共同第一作者的又一重大研究成果“Off-target RNA mutationinduced by DNA base editing and its elimination by mutagenesis”在線發(fā)表于《Nature》雜志。該研究針對(duì)DNA單堿基編輯器脫靶現(xiàn)象進(jìn)行了驗(yàn)證和優(yōu)化,,是今年3月份左二偉在《Science》發(fā)表的檢測(cè)基因編輯工具脫靶技術(shù)成果的延續(xù),相關(guān)研究進(jìn)一步驗(yàn)證了BE3與ABE兩種DNA單堿基編輯器在RNA水平上的脫靶現(xiàn)象,,提出了優(yōu)化方案,,有效降低了脫靶效應(yīng),。該成果由基因組所、中科院神經(jīng)科學(xué)研究所,、四川大學(xué)和中科院上海營(yíng)養(yǎng)所等單位合作完成,。

  

  單堿基編輯技術(shù)是自2012年CRISPR/Cas9技術(shù)問(wèn)世以來(lái)最被寄予厚望的高精度基因編輯技術(shù)。由于單堿基基因編輯器不造成DNA雙鏈斷裂,,過(guò)去一直被認(rèn)為比傳統(tǒng)方法更加高效而安全,,成為基因治療等領(lǐng)域的熱門(mén)工具之一。但今年3月以來(lái),,多位中外科學(xué)家發(fā)文報(bào)道單堿基編輯技術(shù)在DNA水平和RNA水平上均存在脫靶效應(yīng),,促使人們對(duì)單堿基編輯工具安全性進(jìn)行重新審視。驗(yàn)證單堿基編輯工具的脫靶效應(yīng),,開(kāi)發(fā)更高精度的單堿基基因編輯技術(shù)對(duì)推動(dòng)該技術(shù)走向應(yīng)用領(lǐng)域具有重大意義。

  此前,,左二偉研究員研究建立新型脫靶檢測(cè)技術(shù)GOTI,可以檢測(cè)到之前的脫靶檢測(cè)手段無(wú)法發(fā)現(xiàn)的完全隨機(jī)脫靶位點(diǎn),,促使科研人員據(jù)此開(kāi)發(fā)精度更高,、安全性更好的新一代基因編輯工具,。

  此次,左二偉研究員參與的合作研究發(fā)現(xiàn)DNA單堿基編輯工具CBE和ABE均存在大量的RNA脫靶效應(yīng),,相比于對(duì)照組,CBE或ABE處理的細(xì)胞的RNA SNV平均增加了15倍之多,。這一結(jié)論加強(qiáng)了世人對(duì)單堿基編輯工具的安全性的審視,。

  為了獲得更加精準(zhǔn)的單堿基編輯工具,,左二偉等人將BE3系統(tǒng)大鼠來(lái)源的rAPOBEC1更換為人源的hAPOBEC3A,并對(duì)其結(jié)合單鏈RNA的結(jié)構(gòu)域進(jìn)行點(diǎn)突變,,獲得了3種高保真度的BE3突變體,,均能夠有效降低RNA脫靶并保留了單堿基DNA編輯效率,,這一改良顯著優(yōu)于國(guó)際上其他團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果,。同時(shí),團(tuán)隊(duì)針對(duì)ABE系統(tǒng)也進(jìn)行了優(yōu)化,,以降低脫氨酶TadA*的RNA結(jié)合活性的思路進(jìn)行點(diǎn)突變,,優(yōu)化后的系統(tǒng)在降低RNA脫靶現(xiàn)象的同時(shí),維持了其在DNA上的編輯活性,。此外,,研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的ABE(F148A)突變體還能夠縮小編輯窗口,,實(shí)現(xiàn)更加精準(zhǔn)的DNA編輯,,有望在未來(lái)成為一種更加安全、更加精準(zhǔn)的基因編輯工具,。

  左二偉團(tuán)隊(duì)一系列的研究成果極大優(yōu)化了單堿基基因編輯技術(shù),,降低了脫靶率,為基因編輯技術(shù)進(jìn)一步在農(nóng)業(yè),、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ),。審稿人對(duì)該研究給出了高度評(píng)價(jià),認(rèn)為這是該領(lǐng)域的重要發(fā)現(xiàn),,對(duì)基因編輯領(lǐng)域具有重要價(jià)值,。

  

  原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41586-019-1314-0

  

  擴(kuò)展閱讀:基因組所重大研究成果登上《science》:“GOTI”讓脫靶無(wú)處隱藏

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