紅豆杉，作為“植物大熊貓”，在我國被定為一級珍稀瀕危保護(hù)植物，還被全世界42個有紅豆杉的國家稱為“國寶”。由紅豆杉產(chǎn)生的獨(dú)特的二萜類化合物紫杉醇，作為已知療效最好的植物源明星抗腫瘤藥物，被廣泛應(yīng)用于多種癌癥的臨床治療，是目前癌癥化學(xué)藥物治療的“主力軍”。

從紫杉醇被發(fā)現(xiàn)開始，科學(xué)家們經(jīng)過半個多世紀(jì)的研究，完成了對其構(gòu)效關(guān)系、藥物劑型、藥物來源、臨床應(yīng)用、作用機(jī)制等方面的研究工作。但是，迄今為止，紅豆杉如何合成紫杉醇這一關(guān)鍵科學(xué)問題，還沒有被完全解析。

2021年7月15日，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)業(yè)基因組研究所（以下簡稱“基因組所”）和湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)等單位在Nature Plants發(fā)表題為“The Taxus genome provides insights into paclitaxel biosynthesis”的研究論文。該研究為解決該關(guān)鍵科學(xué)問題提供了重要理論基石，也為下一步開發(fā)綠色環(huán)保、可持續(xù)生產(chǎn)的紫杉醇合成策略提供了思路。

中國農(nóng)科院基因組所閆建斌研究員與黃三文研究員和熊興耀研究員等合作，通過對南方紅豆杉（Taxuschinensis var. mairei）單倍型胚乳材料全基因組測序，成功組裝了染色體級別的高質(zhì)量參考基因組。

南方紅豆杉是我國一級保護(hù)植物，主要分布于長江流域以南各省區(qū)，在我國南方省份多有分布，河南和陜西也有其身影。南方紅豆杉樹形秀麗優(yōu)美，可作綠化樹種，還可以凈化室內(nèi)的空氣，吸收室內(nèi)的毒氣如新房裝修時(shí)的甲醛等。而且其紫杉醇含量較高，是人工種植紅豆杉的主要物種之一。

研究顯示，南方紅豆杉基因組大小為10.23 Gb，Contig N50為2.44 Mb，其中9.86 Gb的組裝數(shù)據(jù)被掛載到了紅豆杉基因組的12條染色體上。研究顯示該紅豆杉基因組經(jīng)歷了一次古代的全基因復(fù)制事件，并且其基因組中的重復(fù)序列經(jīng)歷了長期而連續(xù)的插入過程。全基因組復(fù)制和重復(fù)序列的連續(xù)的插入能夠一定程度上解釋紅豆杉在進(jìn)化過程中基因組變大的原因。

研究顯示，在漫長的進(jìn)化過程中，紅豆杉不僅形成了獨(dú)特的Gypsy和Copia轉(zhuǎn)座子家族，而且進(jìn)化出獨(dú)有的紫杉醇生物合成相關(guān)基因家族。這也是紅豆杉成為“植物大熊貓”的遺傳獨(dú)特性的一種體現(xiàn)。

閆建斌等研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)分析了紫杉醇合成相關(guān)基因的基因組定位與協(xié)同表達(dá)調(diào)控，繪制了多個相關(guān)基因家族的基因組位置圖譜。發(fā)現(xiàn)了紫杉醇合成相關(guān)基因在南方紅豆杉染色體上存在聚集分布和受植物激素茉莉素協(xié)同調(diào)控的趨勢。研究團(tuán)隊(duì)全面鑒定了紅豆杉特有的CYP725A家族與TS家族，說明了紫杉醇僅在紅豆杉中能夠合成，與這些獨(dú)特的基因家族存在密切關(guān)系。研究進(jìn)一步鑒定了首個紫杉醇生物合成基因簇，證明了紅豆杉的紫杉醇生物合成，存在基因簇組織和調(diào)控模式。

該研究是紅豆杉和紫杉醇研究領(lǐng)域的一個重大突破，將深化人類對于紫杉醇生物合成途徑及其遺傳基礎(chǔ)的理解，有助于解答裸子植物基因組進(jìn)化領(lǐng)域的關(guān)鍵科學(xué)問題。研究所篩選鑒定的候選基因?yàn)樽仙即己铣缮飳W(xué)研究提供了豐富的遺傳資源和靶標(biāo)，將加快紫杉醇異源合成底盤的設(shè)計(jì)和開發(fā)，并有力推動我國紫杉醇生物合成與調(diào)控研究以及產(chǎn)業(yè)的進(jìn)一步發(fā)展。

紫杉醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜，化學(xué)全合成獲得的紫杉醇含量很低，難以滿足工業(yè)化生產(chǎn)需要。當(dāng)前獲取紫杉醇，依然嚴(yán)重依賴紅豆杉的原料資源。該研究成果將有助于開發(fā)該紅豆杉的分子標(biāo)記，指導(dǎo)紅豆杉育種工作，加速紅豆杉遺傳改良工作，實(shí)現(xiàn)全基因選育抗逆性好、生長迅速、紫杉醇含量高的優(yōu)良紅豆杉品種。

同時(shí)，通過合成生物學(xué)和生物多組學(xué)等技術(shù)聯(lián)用，開發(fā)高產(chǎn)紫衫醇的植物或微生物反應(yīng)器，是降低紫杉醇生產(chǎn)成本和保護(hù)紅豆杉自然資源的必由之路。該研究成果還將加快紫杉醇異源合成底盤的設(shè)計(jì)和開發(fā)，推動我國紫杉醇的合成生物學(xué)生物制造，有望降低紫杉醇的高昂的生產(chǎn)成本。

該論文共同第一作者為基因組所研究員熊興耀、博士后茍君波、助研廖慶剛和湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)李炎林副教授。

基因組所閆建斌研究員和黃三文研究員為論文的共同通訊作者。

項(xiàng)目資助的第一標(biāo)注為合成生物學(xué)國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃。

相關(guān)論文信息：https://www.nature.com/articles/s41477-021-00963-5