“瞄準(zhǔn),，射擊！”隨著一聲令下，目標(biāo)被精準(zhǔn)摧毀。

想象一下，假如你的目標(biāo)是農(nóng)業(yè)害蟲,，要怎么做才能“殺死”害蟲？

傳統(tǒng)的殺蟲劑固然有效，但會帶來一系列副作用,，如環(huán)境污染、殺死青蛙等有益生物,，此外,，長時間使用單一農(nóng)藥，還有可能致使害蟲產(chǎn)生抗藥性,，造成農(nóng)藥“失效”,。

能否找到一種綠色、無污染,，還能做到“精準(zhǔn)打擊”的方法,？

為此，楊青教授團隊已經(jīng)努力了數(shù)十年,。

此前,，該團隊首次解析了重要綠色農(nóng)藥分子靶標(biāo)——幾丁質(zhì)合成酶的三維結(jié)構(gòu)和工作機制，并創(chuàng)制了首例靶向幾丁質(zhì)脫乙?；傅纳镛r(nóng)藥,。

這一次，他們又有新發(fā)現(xiàn),。

北京時間2024年12月24日24時,，國際頂級期刊《細胞（Cell）》在線發(fā)表了中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所（嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學(xué)與技術(shù)廣東省實驗室深圳分中心）楊青教授團隊的最新研究成果，研究揭示了ABCH轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運脂質(zhì)和外排農(nóng)藥的分子機制,，并獲得了能夠抑制轉(zhuǎn)運功能的小分子抑制劑,。簡單來說，研究解析了害蟲的“外部防御”和“解毒”機制,，并找到了能直接用于合成綠色農(nóng)藥的有效成分,。

該研究為理解昆蟲抗藥性機制提供了新視角，也為設(shè)計并研發(fā)安全,、低抗性的綠色農(nóng)藥奠定了重要基礎(chǔ),。

論文上線截圖

原文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.11.033

與害蟲的斗爭

人類與害蟲的斗爭是一場曠日持久,、沒有硝煙的“戰(zhàn)爭”。

在漫長的農(nóng)業(yè)發(fā)展進程中,，農(nóng)作物病蟲害始終是懸在頭頂?shù)倪_摩克利斯之劍,，對糧食安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。據(jù)聯(lián)合國糧農(nóng)組織估算,，全世界每年因農(nóng)作物病蟲害造成的產(chǎn)量損失高達40%,，經(jīng)濟損失超過2200億美元。

“蟲口奪糧”成為擺在人們面前的一道難題,。

此前,，人們嘗試過噴灑農(nóng)藥、氣味引誘,、引入天敵等多種防治手段,，但由于抗藥性的增加和成本過高等因素，導(dǎo)致防治效果并不理想,。人們逐漸意識到,，相比“萬能”農(nóng)藥，我們更需要一種對害蟲更“專一”的農(nóng)藥,，于是,，靶向農(nóng)藥應(yīng)運而生，所謂靶向,，就是以害蟲為靶,，針對害蟲獨特的結(jié)構(gòu)特征而量身打造的一種農(nóng)藥，因其專一性強,、安全高效,、無污染，又被稱為綠色農(nóng)藥,。

而創(chuàng)制靶向農(nóng)藥的關(guān)鍵,，在于找到合適的農(nóng)藥分子靶標(biāo)。農(nóng)藥分子靶標(biāo)是指農(nóng)藥在分子水平上作用的特定生物分子或蛋白質(zhì),，它們能夠直接影響害蟲的生命活動,。

在這項研究中，楊青團隊發(fā)現(xiàn)了一類特殊的蛋白質(zhì)——ABCH轉(zhuǎn)運蛋白,，研究發(fā)現(xiàn),，這類蛋白負責(zé)將脂質(zhì)運輸?shù)嚼ハx表皮，參與昆蟲表皮脂質(zhì)屏障的構(gòu)建,，并與抗藥性直接相關(guān),，ABCH只存在于昆蟲和其他節(jié)肢動物中，不存在于人類和哺乳動物中,，因此是一個理想的農(nóng)藥分子靶標(biāo),。

楊青團隊解析了ABCH轉(zhuǎn)運蛋白的冷凍電鏡結(jié)構(gòu),，首次揭示了ABCH轉(zhuǎn)運蛋白運輸脂質(zhì)和農(nóng)藥的完整過程，這是昆蟲學(xué)和農(nóng)藥靶標(biāo)學(xué)領(lǐng)域的重大突破,，為開發(fā)綠色農(nóng)藥奠定了重要基礎(chǔ),。

圖1 | ABCH運輸脂質(zhì)和農(nóng)藥分子的機制

破解害蟲的“脂質(zhì)轉(zhuǎn)運”機制

表皮是昆蟲自我保護的第一道屏障。昆蟲表皮中不溶于水的脂質(zhì)成分,，可以防止昆蟲體內(nèi)水分的蒸發(fā)并防止病原體入侵,、減少外源物質(zhì)和毒素的滲透，從而保證了昆蟲對各類嚴(yán)苛自然環(huán)境的強大適應(yīng)能力,。

ABCH轉(zhuǎn)運蛋白是昆蟲將體內(nèi)的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運到表皮的工具,。沒有ABCH，昆蟲就會死亡,。 ABCH轉(zhuǎn)運蛋白為什么能轉(zhuǎn)運脂質(zhì),，它的機制是什么？

楊青團隊發(fā)現(xiàn),，ABCH轉(zhuǎn)運蛋白優(yōu)先轉(zhuǎn)運昆蟲表皮中的重要脂質(zhì)成分----神經(jīng)酰胺。神經(jīng)酰胺具有保濕和抗菌的功效,。ABCH招募細胞膜中的神經(jīng)酰胺,，讓它結(jié)合在一個狹窄、細長的“拱形”通道中,，在ATP水解提供的驅(qū)動力下,，形成一種“擠壓泵”將神經(jīng)酰胺分子轉(zhuǎn)運到細胞外。

圖2 | 神經(jīng)酰胺是哺乳動物細胞和昆蟲表皮的重要組分

解析昆蟲獨特的“解毒”機制

殺蟲劑抗性問題帶來農(nóng)藥的過量使用以及殘留等問題,，嚴(yán)重制約了農(nóng)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展,。尋找人畜安全的綠色殺蟲靶標(biāo)，闡明昆蟲耐藥性機制,，對于抗性問題具有重要意義,。楊青團隊發(fā)現(xiàn)，ABCH除了具有轉(zhuǎn)運脂質(zhì)方面的生理功能外,，還具有外排殺蟲劑的功能,，因而與害蟲的耐藥性產(chǎn)生相關(guān)。楊青團隊發(fā)現(xiàn),，ABCH每次招募兩個殺蟲劑“苯氧威”分子進入“拱形”轉(zhuǎn)運通道,，在ATP存在下，將具有細胞毒性的“苯氧威”分子排出細胞外,。

該項研究為理解ABC轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的殺蟲劑抗性機制提供了重要理論支撐,，將有力推動抗藥性問題的解決和害蟲綠色防控新產(chǎn)品研發(fā)進程，為實現(xiàn)安全,、綠色,、可持續(xù)的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)模式提供強有力的支撐,。

圖3 | ABCH參與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運和殺蟲劑解毒

篩選獲得ABCH小分子抑制劑

作為這項研究挑戰(zhàn)的一部分，楊青團隊篩選獲得了能抑制ABCH的轉(zhuǎn)運功能的小分子LMNG,。這個“X”型的分子完美地將轉(zhuǎn)運蛋白“卡”在底物結(jié)合構(gòu)象中,，不能結(jié)合ATP完成農(nóng)藥分子的外排功能，因而為解決抗藥性問題提供了全新的思路,。

在過去幾十年中,，關(guān)于人和微生物ABC轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑的篩選以及抑制機理的研究，已取得突破性進展,。然而,，人們發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)抑制劑的工作機制是阻斷跨膜轉(zhuǎn)運通道或阻斷ATP的水解。楊青團隊發(fā)現(xiàn)LMNG可以通過“雙重鎖”機制同時阻斷ABCH的轉(zhuǎn)運通道與ATP水解,。這一新的抑制機理的發(fā)掘為基于LMNG骨架設(shè)計靶向ABCH的高效殺蟲劑提供了強有力的支撐,。

植物病蟲害綜合治理全國重點實驗室，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所為該論文的第一單位,。中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所（嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學(xué)與技術(shù)廣東省實驗室深圳分中心）,、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院植物保護研究所楊青教授為論文的通訊作者，大連理工大學(xué)博士研究生陳金利,、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院植物保護研究所段燕偉博士為該論文的共同第一作者,。

該研究得到了中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金委員會,、深圳市及大鵬新區(qū)的資助,。項目資助的第一標(biāo)注為國家重點研發(fā)計劃。