近日,，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所（嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學(xué)與技術(shù)廣東省實(shí)驗(yàn)室深圳分中心）左二偉課題組聯(lián)合中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心孫怡迪課題組、臨港實(shí)驗(yàn)室/中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所魏武課題組在《細(xì)胞發(fā)現(xiàn)（Cell Discovery）》上發(fā)表了題為“Deep learning models incorporating endogenous factors beyond DNA sequences improve the prediction accuracy of base editing outcomes”的研究論文,，研究研發(fā)出一種預(yù)測堿基編輯工具效果的新模型,，該模型整合引導(dǎo)RNA序列特征及靶位點(diǎn)的內(nèi)源因素,，顯著提升預(yù)測單堿基編輯器在基因組內(nèi)源靶位點(diǎn)編輯效果的準(zhǔn)確性,。該研究對(duì)進(jìn)一步指導(dǎo)基因編輯工具的應(yīng)用具有重要意義,。

單堿基編輯技術(shù)自問世以來,，因其高效性和特異性備受關(guān)注,。為方便單堿基編輯器的應(yīng)用,，在此前的工作中，科研人員通過慢病毒遞送方式將sgRNA與靶位點(diǎn)文庫隨機(jī)整合到基因組，高通量研究堿基編輯器在不同位點(diǎn)的編輯效果,。但該方法存在局限性,，只能研究引導(dǎo)RNA序列本身對(duì)編輯效果的影響，而無法研究基因組表觀遺傳學(xué)信息對(duì)其影響,。

圖 | 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)流程,、堿基編輯器效果預(yù)測模型的建立及比較

為深入研究基因組表觀信息，如DNA甲基化,、組蛋白修飾,、染色體可及性等因素對(duì)單堿基編輯器編輯效果的影響。研究人員首先設(shè)計(jì)針對(duì)基因組不同區(qū)域的sgRNA, 比較堿基編輯器在基因組內(nèi)源靶位點(diǎn)及外源整合靶位點(diǎn)編輯效果的差異,。研究結(jié)果表明,，單堿基編輯器在內(nèi)源靶位點(diǎn)及外源整合靶位點(diǎn)的編輯效率只有中度的相關(guān)性，并且在序列偏好性上呈現(xiàn)極大的差異,。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)編輯效果明顯受到靶位點(diǎn)區(qū)域的染色體可及性,、DNA甲基化、組蛋白修飾等表觀因素的影響,。在此基礎(chǔ)上,，研究人員研發(fā)了可高效、準(zhǔn)確預(yù)測單堿基編輯器在內(nèi)源靶位點(diǎn)編輯效果的深度學(xué)習(xí)模型BE_Endo,，為學(xué)術(shù)界和工業(yè)界利用單堿基編輯器開展研究工作提供極大了方便,。

基因組所副研究員袁堂龍、中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心博后吳壘磊,、中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士生李世燕,、廣西大學(xué)-基因組所聯(lián)合培養(yǎng)博士生鄭基壇、華中農(nóng)大-基因組所聯(lián)合培養(yǎng)博士生李娜娜,、華中農(nóng)大-基因組所聯(lián)合培養(yǎng)碩士生肖瀟為本論文的共同第一作者?；蚪M所左二偉研究員,、中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心孫怡迪研究員及臨港實(shí)驗(yàn)室/中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所魏武研究員為共同通訊作者。

該研究得到了國家自然科學(xué)基金,、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃,、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程、中國博士后科學(xué)基金會(huì),、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金等資助,。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41421-023-00624-1