肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，手術(shù)切除后的復(fù)發(fā)率高達70%，如何準(zhǔn)確預(yù)測腫瘤手術(shù)切除后復(fù)發(fā)風(fēng)險是一個難題。

近日，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所賈耿介團隊聯(lián)合中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)、新加坡中央醫(yī)院開發(fā)了一款高精度AI診斷工具：“TIMES（Tumor Immune MicroEnvironment Spatial，腫瘤免疫微環(huán)境空間）”評分系統(tǒng)。該工具通過量化免疫細胞在腫瘤微環(huán)境中的空間分布特征，實現(xiàn)了對肝細胞癌復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)測，準(zhǔn)確率達82.2%。相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然（Nature）》上。

腫瘤微環(huán)境的空間異質(zhì)性表現(xiàn)為不同腫瘤區(qū)域呈現(xiàn)差異化的免疫細胞組成。自然殺傷細胞（NK細胞）作為先天免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵效應(yīng)細胞，已有臨床數(shù)據(jù)提示腫瘤內(nèi)NK細胞浸潤程度升高與患者生存預(yù)后顯著相關(guān)。然而，當(dāng)前臨床評估體系主要依賴腫瘤特征的常規(guī)組織病理學(xué)分層方法，尚未整合免疫細胞在腫瘤微環(huán)境中的空間分布參數(shù)及其對預(yù)后的潛在影響。研究團隊發(fā)現(xiàn)CD57+NK細胞亞群在腫瘤微環(huán)境中的空間定位具有特殊的預(yù)后意義：腫瘤侵襲前緣區(qū)域CD57+NK細胞密度增高的患者表現(xiàn)出顯著降低的復(fù)發(fā)風(fēng)險。

非復(fù)發(fā)（non-REC）和復(fù)發(fā)（REC）組織中的多色免疫組化染色。與復(fù)發(fā)肝癌相比，非復(fù)發(fā)肝癌患者的腫瘤侵襲前緣區(qū)域(invasive front)NK細胞更為豐富。

如何解釋NK細胞的分布與肝癌復(fù)發(fā)有關(guān)？研究團隊基于61名患者的肝癌切片進行了系統(tǒng)性的轉(zhuǎn)錄組-空間組學(xué)整合分析，解析多重免疫熒光高維數(shù)據(jù)，應(yīng)用梯度增強機器學(xué)習(xí)算法模型鑒定了SPON2、ZFP36L2、ZFP36、VIM和HLA-DRB1這五個具有顯著預(yù)后意義的基因標(biāo)記物，它們作為五個基本指標(biāo)，構(gòu)成了能有效預(yù)測肝癌復(fù)發(fā)的算法模型TIMES評分系統(tǒng)。

復(fù)發(fā)組織的代表性多色免疫組化圖像，顯示核染色（DAPI，藍色）和生物標(biāo)志物：CD57（紅色），SPON2（綠色），HLA-DR（青色），ZFP36L2（黃色），ZFP36（橙色）和VIM（洋紅色）。

在231位患者的多中心驗證研究中，TIMES評分系統(tǒng)區(qū)分非復(fù)發(fā)和復(fù)發(fā)組織的準(zhǔn)確率為82.2%，現(xiàn)有的肝癌臨床分期系統(tǒng)，如巴塞羅那分期、TNM分期系統(tǒng)的預(yù)測準(zhǔn)確率在50%左右。

SPON2指標(biāo)在TIMES評分系統(tǒng)中是最具預(yù)測性的。研究團隊針對SPON2指標(biāo)的生物學(xué)意義開展了進步研究，通過3D打印實驗、殺傷實驗等，發(fā)現(xiàn)SPON2促進NK細胞的運動和向腫瘤細胞的定向運動，SPON2陽性NK細胞表現(xiàn)出更強的細胞毒性，并顯著增加細胞毒性T淋巴細胞的活化。隨后，研究團隊進一步建立NK細胞上SPON2特異性敲除小鼠的肝癌復(fù)發(fā)模型，發(fā)現(xiàn)SPON2增強免疫調(diào)節(jié)蛋白IFN-γ分泌和NK細胞浸潤，可以明顯抑制腫瘤的進展。這些說明SPON2陽性NK細胞能夠降低肝癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險。

為了方便臨床社區(qū)訪問TIMES系統(tǒng)，研究團隊開發(fā)了全球可用的在線網(wǎng)絡(luò)平臺（https://sun.times.ustc.edu.cn/times.ustc.edu.cn/），上傳患者肝癌組織的標(biāo)準(zhǔn)病理染色圖像或數(shù)據(jù)，即可獲得帶有TIMES評分和復(fù)發(fā)風(fēng)險的報告。

TIMES在線網(wǎng)絡(luò)平臺（https://sun.times.ustc.edu.cn/）

這項研究首次在臨床層面實現(xiàn)了基于空間免疫特征的肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測，證實了免疫細胞空間分布模式較其絕對數(shù)量更能準(zhǔn)確反映腫瘤免疫狀態(tài)。TIMES評分系統(tǒng)的建立標(biāo)志著HCC預(yù)后評估領(lǐng)域的重要進展，通過整合空間免疫信息實現(xiàn)了超越傳統(tǒng)臨床因素的風(fēng)險分層能力。

中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所賈耿介研究員，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)賀培崎博士、博士生戴天力，新加坡科學(xué)技術(shù)研究局Denise Goh研究員為本文的共同第一作者。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)孫成教授、劉連新教授，新加坡中央醫(yī)院兼新加坡科學(xué)技術(shù)研究局Joe Yeong教授為本文共同通訊作者。

該研究得到了國家基金委重大項目，優(yōu)秀青年基金及安徽省杰出青年延續(xù)資助等項目支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-08668-x

賈耿介課題組簡介

賈耿介，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所研究員、博士生導(dǎo)師。曾在芝加哥大學(xué)從事醫(yī)學(xué)信息學(xué)方向博士后研究，獲新加坡國立大學(xué)計算生物學(xué)方向博士、中國科大生物學(xué)學(xué)士。圍繞“慢病風(fēng)險的精準(zhǔn)系統(tǒng)化解析”，通過交叉融合系統(tǒng)生物學(xué)、自然語言處理及過程控制思路和方法而開發(fā)多維度健康營養(yǎng)大數(shù)據(jù)人工智能算法。以第一或通訊（含共同）作者在Nature (2025)、iMeta (2025)、Nature Computational Science (2023)、Nature Communications (2022, 2019) 等期刊發(fā)表論文；申請專利2項，獲軟著9項。

課題組常年招收有志于從事健康營養(yǎng)大數(shù)據(jù)挖掘與人工智能算法開發(fā)方向博士后，招聘詳情請參見課題組網(wǎng)站 https://www.jialab.org.cn/E_Join.html。