肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，手術(shù)切除后的復(fù)發(fā)率高達(dá)70%,，如何準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腫瘤手術(shù)切除后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)難題,。

近日,，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所賈耿介團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)、新加坡中央醫(yī)院開(kāi)發(fā)了一款高精度AI診斷工具：“TIMES（Tumor Immune MicroEnvironment Spatial,，腫瘤免疫微環(huán)境空間）”評(píng)分系統(tǒng),。該工具通過(guò)量化免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的空間分布特征，實(shí)現(xiàn)了對(duì)肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè),，準(zhǔn)確率達(dá)82.2%,。相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然（Nature）》上。

腫瘤微環(huán)境的空間異質(zhì)性表現(xiàn)為不同腫瘤區(qū)域呈現(xiàn)差異化的免疫細(xì)胞組成,。自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）作為先天免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞,，已有臨床數(shù)據(jù)提示腫瘤內(nèi)NK細(xì)胞浸潤(rùn)程度升高與患者生存預(yù)后顯著相關(guān)。然而,，當(dāng)前臨床評(píng)估體系主要依賴腫瘤特征的常規(guī)組織病理學(xué)分層方法,，尚未整合免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的空間分布參數(shù)及其對(duì)預(yù)后的潛在影響。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)CD57+NK細(xì)胞亞群在腫瘤微環(huán)境中的空間定位具有特殊的預(yù)后意義：腫瘤侵襲前緣區(qū)域CD57+NK細(xì)胞密度增高的患者表現(xiàn)出顯著降低的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),。

非復(fù)發(fā)（non-REC）和復(fù)發(fā)（REC）組織中的多色免疫組化染色,。與復(fù)發(fā)肝癌相比，非復(fù)發(fā)肝癌患者的腫瘤侵襲前緣區(qū)域(invasive front)NK細(xì)胞更為豐富,。

如何解釋NK細(xì)胞的分布與肝癌復(fù)發(fā)有關(guān),？研究團(tuán)隊(duì)基于61名患者的肝癌切片進(jìn)行了系統(tǒng)性的轉(zhuǎn)錄組-空間組學(xué)整合分析，解析多重免疫熒光高維數(shù)據(jù),，應(yīng)用梯度增強(qiáng)機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型鑒定了SPON2,、ZFP36L2、ZFP36,、VIM和HLA-DRB1這五個(gè)具有顯著預(yù)后意義的基因標(biāo)記物,，它們作為五個(gè)基本指標(biāo)，構(gòu)成了能有效預(yù)測(cè)肝癌復(fù)發(fā)的算法模型TIMES評(píng)分系統(tǒng),。

復(fù)發(fā)組織的代表性多色免疫組化圖像,，顯示核染色（DAPI,，藍(lán)色）和生物標(biāo)志物：CD57（紅色），SPON2（綠色）,，HLA-DR（青色）,，ZFP36L2（黃色），ZFP36（橙色）和VIM（洋紅色）,。

在231位患者的多中心驗(yàn)證研究中,，TIMES評(píng)分系統(tǒng)區(qū)分非復(fù)發(fā)和復(fù)發(fā)組織的準(zhǔn)確率為82.2%，現(xiàn)有的肝癌臨床分期系統(tǒng),，如巴塞羅那分期,、TNM分期系統(tǒng)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率在50%左右。

SPON2指標(biāo)在TIMES評(píng)分系統(tǒng)中是最具預(yù)測(cè)性的,。研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)SPON2指標(biāo)的生物學(xué)意義開(kāi)展了進(jìn)步研究,，通過(guò)3D打印實(shí)驗(yàn)、殺傷實(shí)驗(yàn)等,，發(fā)現(xiàn)SPON2促進(jìn)NK細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和向腫瘤細(xì)胞的定向運(yùn)動(dòng),，SPON2陽(yáng)性NK細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的細(xì)胞毒性，并顯著增加細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的活化,。隨后,，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步建立NK細(xì)胞上SPON2特異性敲除小鼠的肝癌復(fù)發(fā)模型，發(fā)現(xiàn)SPON2增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)蛋白IFN-γ分泌和NK細(xì)胞浸潤(rùn),，可以明顯抑制腫瘤的進(jìn)展,。這些說(shuō)明SPON2陽(yáng)性NK細(xì)胞能夠降低肝癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

為了方便臨床社區(qū)訪問(wèn)TIMES系統(tǒng),，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了全球可用的在線網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)（https://sun.times.ustc.edu.cn/times.ustc.edu.cn/）,，上傳患者肝癌組織的標(biāo)準(zhǔn)病理染色圖像或數(shù)據(jù)，即可獲得帶有TIMES評(píng)分和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)告,。

TIMES在線網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)（https://sun.times.ustc.edu.cn/）

這項(xiàng)研究首次在臨床層面實(shí)現(xiàn)了基于空間免疫特征的肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè),，證實(shí)了免疫細(xì)胞空間分布模式較其絕對(duì)數(shù)量更能準(zhǔn)確反映腫瘤免疫狀態(tài)。TIMES評(píng)分系統(tǒng)的建立標(biāo)志著HCC預(yù)后評(píng)估領(lǐng)域的重要進(jìn)展,，通過(guò)整合空間免疫信息實(shí)現(xiàn)了超越傳統(tǒng)臨床因素的風(fēng)險(xiǎn)分層能力,。

中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所賈耿介研究員，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)賀培崎博士,、博士生戴天力,，新加坡科學(xué)技術(shù)研究局Denise Goh研究員為本文的共同第一作者。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)孫成教授,、劉連新教授,，新加坡中央醫(yī)院兼新加坡科學(xué)技術(shù)研究局Joe Yeong教授為本文共同通訊作者。

該研究得到了國(guó)家基金委重大項(xiàng)目,，優(yōu)秀青年基金及安徽省杰出青年延續(xù)資助等項(xiàng)目支持,。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-08668-x

賈耿介課題組簡(jiǎn)介

賈耿介,，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所研究員、博士生導(dǎo)師,。曾在芝加哥大學(xué)從事醫(yī)學(xué)信息學(xué)方向博士后研究,，獲新加坡國(guó)立大學(xué)計(jì)算生物學(xué)方向博士、中國(guó)科大生物學(xué)學(xué)士,。圍繞“慢病風(fēng)險(xiǎn)的精準(zhǔn)系統(tǒng)化解析”,，通過(guò)交叉融合系統(tǒng)生物學(xué)、自然語(yǔ)言處理及過(guò)程控制思路和方法而開(kāi)發(fā)多維度健康營(yíng)養(yǎng)大數(shù)據(jù)人工智能算法,。以第一或通訊（含共同）作者在Nature (2025),、iMeta (2025)、Nature Computational Science (2023),、Nature Communications (2022, 2019) 等期刊發(fā)表論文,；申請(qǐng)專利2項(xiàng)，獲軟著9項(xiàng),。

課題組常年招收有志于從事健康營(yíng)養(yǎng)大數(shù)據(jù)挖掘與人工智能算法開(kāi)發(fā)方向博士后，招聘詳情請(qǐng)參見(jiàn)課題組網(wǎng)站 https://www.jialab.org.cn/E_Join.html。